Nació en Pozzallo el 9 de enero de 1904 en el seno de una familia con pocos recursos económicos. Se licenció en derecho y se trasladó a Florencia donde logró la cátedra de Derecho romano mientras creaba la Mesa de San Próculo, una fundación para la asistencia de los pobres.
En 1939, tras largos años de labor académica y docente en contacto con la Universidad Cátólica de Milán, publicó la revista «Principi», en pleno régimen fascista, lo que le costó la censura y la expulsión de la enseñanza por exponer los principios cristinos de la democracia y oponerse a las tesis fascistas.
Con la policía secreta pisándole los talones, La Pira prosiguió su actividad con la publicación clandestina «San Marco». También en ese periodo dedicó gran parte de su tiempo a Acción Católica juvenil y a escribir en numerosas revistas.
Era terciario dominico, es decir, miembro laico de la orden fundada por Santo Domingo. En los tiempos de penuria de la guerra y la postguerra, a menudo se le vio descalzo y mal vestido: daba ropa, calzado, comida y la mayor parte de su sueldo a los necesitados.
Seis años después de la II Guerra Mundial, como candidato democristiano, fue escogido alcalde de Florencia en 1951, cargo que mantuvo hasta 1958 para retomarlo en una nueva legislatura, de 1961 a 1965, donde realizó grandes progresos administrativos, sociales y políticos. También fue uno de los redactores de la Constitución Italiana posterior a la guerra.
Un exponente determinante de La Pira fue su lucha por la paz mundial durante la Guerra Fría: en 1959 viajó a la URSS donde compareció ante el Soviet Supremo para afrontar la cuestión del desarme y defender la libertad religiosa para edificar un futuro pacífico. En 1965 se reunió en hanoi con el líder vietnamita Ho Chih Mihn para pedir el fin de la Guerra de Vietnam.
El político falleció en Florencia en 1977. El cardenal Saraiva Martins, amigo de La Pira desde joven, afirmaba de él que «el mundo, la Iglesia, necesitan santos como La Pira. Para mí es uno de los modelos más altos de santidad laical». El cardenal también alababa su «testimonio de pobreza, su desprendimiento del dinero, su paso por las calles de Florencia con la alegría de quien de verdad es pobre entre los pobres».
El proceso de beatificación de La Pira se inició en 1986 y los documentos y conclusiones se encuentran en Roma desde mayo de 2005 para su última aprobación.
El siglo XX produjo varios alcaldes y políticos santos por la vía del martirio: personas públicamente cristianas asesinadas en persecuciones fascistas o comunistas. Es mucho menos común que un político viva santamente toda su vida, muera en su lecho y llegue a los altares.